Доктор Хаус (в исполнении английского актёра Хью Лори, получившего за эту роль «Золотой Глобус» в 2006 и 2007 годах) — блестящий диагност с двумя основными специализациями: в области заболеваний почек (нефрология) и инфекционных болезней, но из-за некоторых особенностей его характера его нельзя назвать любимцем пациентов и коллег — он замкнут, резок и циничен, склонен к мизантропии и бунтарству. Он не обременяет себя соблюдением правил хорошего тона и временами кажется, что он полностью лишён чувства сострадания (что, однако, неверно). Лучше всего говорит о жизненной позиции Хауса цитата доктора Формана: «Он не нарушает правила, он их игнорирует»; а также его любимое утверждение — «Все лгут». Как ни странно, именно этот подход нередко помогает ему разобраться в самых сложных и невероятных случаях, а значит спасти жизнь ещё одному пациенту.

Его ассистенты — молодые и многообещающие врачи — иммунолог Эллисон Кэмерон (Дженнифер Моррисон), невролог Эрик Форман (Омар Эппс) и реаниматолог Роберт Чейз (Джесси Спенсер). В четвертом сезоне появятся новые ассистенты Тринадцатая (Реми Хадли) (Оливия Уайлд), Лоренс Катнер (Кал Пенн) и Крис Тауб (Питер Джейкобсон).

Другие его соратники — доктор Джеймс Уилсон (Роберт Шон Леонард), онколог и, возможно, единственный друг Хауса, и доктор Лиза Кадди (Лиза Эдельстин), эндокринолог, а также заведующая больницей.

Хаус часто выражает глубокое и укоренившееся разочарование в людях, но, возможно, его язвительность объясняется хронической болью в ноге (инфаркт четырёхглавой мышцы правого бедра), из-за чего он ходит с тростью. Хаус постоянно принимает викодин от боли в ноге (и имеет зависимость от него), а также когда какое-то дело утомляет или раздражает его.